药物开发细胞培养的进展

细胞培养技术的进步增强了药物开发中的许多应用，但还有更多的工作要做。 “使用细胞培养进行药物开发时面临的最大挑战之一是缺乏更具预测性的临床前模型，康宁生命科学高级科学应用经理 Chris Suarez 博士说：“随着更多与生理相关的模型系统的开发，转化为临床批准的成功率可能会提高。”

创建为细胞生成更具生理相关性的环境的模型需要工作。 首先，生物存在于三维空间，多年来大多数培养物都将细胞限制为二维单层。 正如 Suarez 解释的那样，“基于多种因素，在药物开发过程中使用二维细胞培养并没有提供预测性临床前模型。” 例如，他指出，与生物体的 3D 结构中相比，2D 中的细胞更多地暴露于周围的液体中，这可能会“在用于药物研究时产生重大影响，因为与在 3D 中生长的培养物相比，治疗可能显示出更高的疗效。 更能代表体内条件的 3D。”

因此，许多参与药物开发的科学家和公司可能更喜欢 3D 培养——但这不是一个简单的转变。 正如 Suarez 提到的那样，“随着该模型系统继续被更广泛地采用以取代 2D 筛选，对 3D 中生长的细胞进行缩放和执行高通量筛选的能力是需要改进的领域。”

加速转型
细胞培养技术之外的因素会影响向 3D 培养的过渡。 例如，2022 年，拜登总统签署了 FDA 现代化法案 2.0，减少了药物开发对动物模型的依赖。 因此，药物开发人员可以用更快、更便宜的基于培养的方法取代一些动物试验。 因此，“维度已成为细胞培养对话的前沿，”苏亚雷斯说。

该对话包括在一些复杂的 3D 培养方法中寻找一致性，例如类器官，这是一种旨在模仿器官结构和功能的干细胞 3D 培养物。 为了利用这种先进的方法，“化验小型化和自动化是使用细胞培养进行药物开发时需要考虑的重要成功指标，”Suarez 说。 “生物打印和微流控芯片技术都有助于更好地生成 3D 模型，这允许各种组织类型的串扰以及模拟脉管系统在人体生理学中的作用的流体流动——所有这些都是药物开发所必需的。”

同样，沙特阿拉伯阿卜杜勒阿齐兹国王大学药剂学教授 Shaimaa M. Badr-Eldin 博士及其同事指出：“预计这些 3D 细胞培养方法将把数据从 2D 细胞培养转化为 动物模型。”1 尽管如此，这些科学家赞同 Suarez 关于需要提高 3D 细胞培养的可重复性的评论。 正如 Badr-Eldin 和她的同事所说：“3D 模型文化的细微变化会产生一些排列变化，从而影响结果的可重复性。”

在药物开发方面，必须先解决不一致的结果，然后 3D 培养物才能替代动物模型。

整合技术
一些科学家致力于 3D 细胞培养的可重复性和所得数据，而另一些科学家则探索新方法来创造更符合生理学的准确条件。

例如，英国阿伯丁大学分子肿瘤学主席 Valerie Speirs 博士和她的同事报告说，大多数癌症的 3D 细胞培养模型“未能纳入来自流体流动的生化和生物物理刺激。” 因此，Speirs 和她的同事制作了乳腺癌细胞的 3D 培养物，增加了灌注，并测试了他莫昔芬（一种用于乳腺癌患者的常用药物）的影响。 乳腺癌细胞在此实验装置中存活了三周以上，与这些细胞的 3D 培养相比，这些细胞在没有灌注的情况下显示出更高的细胞活力。 科学家们得出结论，该技术“支持检查他莫昔芬对乳腺癌细胞系和主要患者来源的乳腺癌样本的影响。”

如果科学家培养类器官并添加灌注，则它被称为器官芯片或简称为器官芯片。 正如哈佛大学 Wyss 生物启发工程研究所创始主任、医学博士 Donald E. Ingber 所解释的那样，这些"设备代表了最近在寻找可以概括器官水平的体外人体微生理系统方面取得的成功之一 甚至有机体水平的功能。”

一种器官芯片可以与其他器官芯片相连，以实现片上人体。 正如 Ingber 指出的那样，“已经创建了多器官人体芯片系统来研究多器官生理学和全身水平的药物反应。”

也可以结合其他技术。 一个有趣的例子来自 Amgen 和 Fluidform，他们联手 3D 生物打印人体扁桃体组织。4 这些 3D 组织将用作人体免疫系统的模型，可用于药物测试。

未来更好的模型
展望未来，“关键主题将是开发和早期纳入更相关和更能代表人类的模型，”康宁生命科学高级细胞培养高级产品经理 Alejandro Montoya 说。 “这包括健康和患病状态。”

尽管 Montoya 提到了原代细胞培养和工程化的进步——甚至是多种细胞类型和各种形式的 3D 细胞培养——他补充说，“目的地已经确定，但道路正在铺平。”

该路径的一部分甚至通向外层空间。 加州大学圣地亚哥分校的 Astrobiotechnology Hub 在 NASA 的国际空间站上进行干细胞研究。5 这种环境可以加速细胞衰老，这可能有助于神经退行性疾病的药物开发。

Montoya 说，在药物开发中使用细胞培养物的未来目标“是能够在整个药物开发过程中获得和模拟更多生理相关的数据、模型和反应。” 他说，为了实现这一目标，健康和疾病组织的细胞培养模型需要“更稳健、标准化、可重现、可访问和可接受”。 实现这些目标需要更多的时间和投资。